Dans la première étape de leurs travaux, les chercheurs identifient des marqueurs génétiques spécifiques du TDM chez l’animal en utilisant une approche théorique qui récapitule les deux étiologies, génétiques et environnementales, dans deux modèles animaux chez le rat et leurs contrôles respectifs.

Les auteurs ont en effet déjà observé lors de précédents travaux que les mécanismes moléculaires qui mènent à un comportement dépressif diffèrent selon l’étiologie. Ils expliquent qu’  « en outre, ces voies moléculaires peuvent interagir, ce qui pourrait accélérer l'apparition de la dépression ou augmenter sa sévérité ».

Ainsi l’exploration des 2 modèles en conjonction peut permettre de prendre en compte une partie plus importante du spectre de la maladie humaine ou de ses endophénotypes. L’hypothèse centrale est que les marqueurs génétiques (transcrits des gènes plutôt que protéines) exprimés dans le sang, qui différentient les rats déprimés des rats non déprimés, différencieraient également la dépression majeure précoce de l’homme de n’importe quelle autre pathologie.

Les 26 transcrits candidats ainsi sélectionnés chez le rat sont analysés chez des adolescents de 15 à 19 ans ; 14 souffrant de TDM et 14 contrôles exempts de toute pathologie psychiatrique et de tout antécédent de cette nature. Onze marqueurs permettent au final de faire la différence chez l’homme entre présence d’un TDM et absence.

Les gènes correspondant sont ATP11C, CD59, IGSF4/CADM1, MAF et RAPH1 (dérivés du modèle génétique animal) ; et AMFR, CAT, CDR2, CMAS, PSME1, PTP4A3 (dérivés du modèle de stress chronique).

D’autre part, un sous-ensemble de 18 transcrits sur les 26 candidats différencient chez les jeunes le TDM avec ou sans troubles anxieux. Dix s’avèrent spécifiques des troubles anxieux, l'un des meilleurs endophénotypes décrits. Les jeunes atteints de TDM ont par ailleurs été plus exposés à des maltraitances.

Quatre transcrits dérivés du modèle animal de stress chronique sont corrélés aux scores de mauvais traitement. Les auteurs pensent que ces altérations d’expression seraient des conséquences à long terme d’une maltraitance ayant duré des années.

En conclusion, l’approche proposée est innovante, combinant les données pharmacogénomiques de modèles animaux de dépression à celles d’expression des gènes chez l’homme pour identifier des biomarqueurs potentiels du TDM précoce chez l’homme.

Une étude pilote suggère que cette approche permet de mettre en évidence dans le sang un ensemble de transcrits de valeur clinique diagnostique qui distingue, d’une part, le TDM précoce d’une absence de pathologie psychiatrique, et d’autre part, le TDM avec ou sans troubles anxieux.

Ce n’est bien sûr qu’un début, la prochaine étape sera de tester ces marqueurs dans une cohorte plus importante de jeunes atteints de TDM en comparaison avec des contrôles sans problème psychiatrique et d’autres malades présentant différentes pathologies psychiatriques.

Dominique Monnier

Pajer K et coll. : Discovery of blood transcriptomic markers for depression in animal models and pilot validation in subjects with early-onset major depression. Translational Psychiatry 2012 ; 2, e101. doi:10.1038/tp.2012.26.